Ne parliamo con la Dott.ssa Maria Giulia Zampino: lo studio PEGASUS e le nuove prospettive della biopsia liquida per personalizzare le terapie dopo l’intervento chirurgico.

Un semplice prelievo di sangue può aiutare a capire se, dopo l’intervento per un tumore del colon, nell’organismo siano ancora presenti tracce molecolari della malattia. È un’informazione preziosa, che può orientare la scelta di una terapia più mirata: evitare quando possibile trattamenti non necessari e intensificare invece le cure nei pazienti a maggior rischio.

È la prospettiva indagata dallo studio clinico PEGASUS, una sperimentazione multicentrica di fase 2 i cui risultati sono stati pubblicati il 14 settembre 2026 sulla prestigiosa rivista scientifica Nature Cancer. Al centro della ricerca c’è il DNA tumorale circolante (ctDNA): frammenti di materiale genetico rilasciati dalle cellule tumorali, che possono essere individuati nel sangue attraverso la cosiddetta biopsia liquida.

PEGASUS è uno studio accademico, nato dall’iniziativa dei ricercatori e promosso da IFOM ETS, l’Istituto AIRC di Oncologia Molecolare. Ha coinvolto 11 centri clinici in Italia e Spagna e un gruppo multidisciplinare di oncologi, chirurghi, patologi, biologi molecolari e statistici.

Vi hanno partecipato pazienti operati per carcinoma del colon in stadio III o in stadio II ad alto rischio. Ha valutato la possibilità di usare il ctDNA, dopo l’intervento e durante il percorso di cura, per decidere l’intensità della chemioterapia adiuvante. I risultati confermano il forte valore prognostico del ctDNA: i pazienti positivi dopo l’intervento hanno avuto un rischio di recidiva significativamente maggiore rispetto ai negativi. Nei pazienti negativi, inoltre, è stato possibile evitare l’oxaliplatino, con una marcata riduzione della tossicità sui nervi.

È una strada promettente verso una medicina oncologica sempre più personalizzata, ma lo studio non ha raggiunto formalmente il suo obiettivo statistico principale e i risultati dovranno essere confermati da studi randomizzati prima di poter modificare gli attuali standard terapeutici.

Per capire che cosa significhino questi risultati per i pazienti e quali siano le prospettive future della biopsia liquida nel tumore del colon, abbiamo contattato la Dott.ssa Maria Giulia Zampino, oncologa con incarico di alta specializzazione presso la Divisione di Oncologia Medica Gastrointestinale e Tumori Neuroendocrini dell’Istituto Europeo di Oncologia (IEO) di Milano. La sua attività clinica e di ricerca riguarda in particolare i tumori dell’apparato digerente, con specifico interesse per il trattamento dei tumori del colon-retto, del piccolo intestino e dell’ano, per le strategie terapeutiche integrate e per lo studio di biomarcatori predittivi e prognostici. È Principal Investigator di numerose sperimentazioni cliniche nell’ambito dei tumori gastrointestinali, tra cui lo studio PEGASUS presso lo IEO, ed è tra gli autori della pubblicazione su Nature Cancer.

La Dott.ssa Zampino ha gentilmente accettato di rispondere alle nostre domande.

Dott.ssa Zampino, partiamo dalle basi: che cos’è il DNA tumorale circolante e come può una biopsia liquida, attraverso un semplice prelievo di sangue, individuare eventuali tracce molecolari della malattia rimaste nell’organismo dopo l’intervento per un tumore del colon?

«Tutte le cellule del nostro corpo, quando muoiono, lasciano nel sangue piccoli frammenti del loro DNA, come briciole. Anche le cellule tumorali lo fanno, e le loro briciole hanno una “firma” riconoscibile, un po’ come un’impronta digitale. Questo è il DNA tumorale circolante, o ctDNA.

La biopsia liquida è un normale prelievo di sangue, analizzato in laboratorio con strumenti molto sensibili, capaci di cercare quelle impronte anche quando sono pochissime.

Perché è utile dopo l’intervento? Il chirurgo toglie il tumore visibile, ma a volte restano cellule così piccole che nessuna TAC, RM o PET riesce a vederle. Se nel sangue troviamo il loro DNA, è un campanello d’allarme: qualcosa è rimasto. Se invece non lo troviamo, è un segnale rassicurante. Nello studio PEGASUS il primo prelievo era previsto entro 3-5 settimane dall’intervento.»  

Lo studio PEGASUS ha utilizzato il DNA tumorale circolante per orientare il trattamento dopo l’intervento chirurgico. Che cosa avete osservato nei pazienti ctDNA-negativi rispetto a quelli ctDNA-positivi e quali sono, a suo avviso, i risultati più significativi dello studio?

«Abbiamo seguito 135 pazienti con tumori del colon candidati a ricevere una terapia adiuvante. Circa uno su quattro aveva ancora tracce del tumore nel sangue dopo l’operazione.

La differenza tra i due gruppi è stata chiara. Dopo tre anni, erano liberi da malattia circa 83 pazienti su 100 tra quelli con ctDNA-negativo, contro 58 su 100 tra quelli con ctDNA-positivo.

I risultati che considero più importanti sono tre:

  • i pazienti con ctDNA-negativo hanno ricevuto una chemioterapia con un solo farmaco (orale, quando possibile), evitando un farmaco endovena (l’oxaliplatino) che spesso è causa di tossicità neurologica a carico di mani e piedi, e i risultati in termini di prognosi sono rimasti buoni;
  • nei pazienti con iniziale ctDNA-positivo che si negativizzava con la cura, non sono state descritte ricadute nel corso di tutto il periodo di osservazione;
  • quando però durante i controlli il test tornava positivo, anticipava la ricaduta di circa nove mesi rispetto alla TAC prevista come controllo.

Va detto che l’obiettivo statistico fissato all’inizio non è stato raggiunto in pieno, anche perché abbiamo arruolato meno pazienti del previsto (la ricerca è stata condotta anche durante la pandemia di COVID-19). È normale nella ricerca: ci dice che la strada è giusta, ma che servono conferme.

Tendo a sottolineare che PEGASUS è il frutto dell’impegno collettivo di oncologi, chirurghi, patologi, biologi, statistici e infermieri di ricerca, e dei pazienti e delle loro famiglie che hanno scelto di prendervi parte.»

Uno degli aspetti più interessanti è la possibilità di personalizzare l’intensità della chemioterapia in base al rischio del singolo paziente. In futuro la biopsia liquida potrebbe consentire di evitare trattamenti e tossicità non necessari ad alcuni pazienti e, al contrario, individuare precocemente chi necessita di terapie più intensive?

«Sì, è proprio questo l’obiettivo. Oggi decidiamo la chemioterapia dopo l’intervento guardando le caratteristiche del tumore asportato. È un po’ come vestirsi guardando il calendario invece del cielo: funziona in media, ma non per tutti. Alcuni pazienti ricevono cure di cui non avrebbero bisogno, altri ricadono nonostante le cure.

Abbiamo confrontato i nostri pazienti con pazienti simili curati in modo tradizionale in un precedente studio italiano. I risultati ottenuti sulla malattia sono stati simili, ma gli effetti collaterali neurologici sono crollati: le forme gravi sono passate da circa 1 paziente su 5 a meno di 1 su 20. In pratica, la nuova strategia ha permesso a un paziente su due di evitare questa tossicità, che può protrarsi anche per anni.

Dall’altro lato, nei pazienti in cui il ctDNA persisteva positivo anche dopo la chemioterapia abbiamo provato a cambiare farmaci, e in circa la metà dei casi abbiamo ottenuto una negativizzazione. Questo rappresenta un segnale incoraggiante, da confermare, e ci insegna che, per alcuni tumori più resistenti, servono cure nuove.» 

Quanto è affidabile oggi il ctDNA nel rilevare la malattia minima residua? Un risultato negativo può davvero rassicurare il paziente oppure esiste ancora il rischio che quantità molto piccole di DNA tumorale non vengano rilevate?

«Un test positivo è un segnale forte e va preso sul serio. Un test negativo è rassicurante, ma non è una garanzia al 100%. Nel nostro studio circa 15 pazienti su 100 con test negativo hanno avuto comunque una ricaduta.

Abbiamo capito meglio il perché. Il test “vede” bene le ricadute nel fegato, mentre quelle nei polmoni o nel peritoneo (la membrana che riveste gli organi contenuti nella pancia) liberano pochissimo DNA nel sangue e sfuggono più facilmente. Inoltre alcuni tumori, per le loro caratteristiche biologiche, tendono a ricadere anche se ctDNA-negativi.

Per questo è utile ripetere il test nel tempo: più prelievi si fanno, più aumenta la probabilità di scoprire tracce nascoste. E per questo la biopsia liquida non sostituisce i comuni esami di controllo come TAC e colonscopia, ma le affianca. Aggiungo che i test stanno migliorando rapidamente: quello usato nel nostro studio è già stato sostituito da una versione ancora più sensibile.»

Guardando al futuro, quanto siamo vicini all’utilizzo routinario della biopsia liquida per decidere la terapia adiuvante nel tumore del colon? Quali ulteriori studi saranno necessari prima che un approccio come quello sperimentato in PEGASUS possa entrare stabilmente nella pratica clinica?

«Siamo sulla buona strada, ma non siamo ancora arrivati al traguardo. Oggi la biopsia liquida non è ancora uno strumento standard per decidere la chemioterapia dopo l’intervento, al di fuori degli studi clinici.

PEGASUS doveva dimostrare che questo approccio si può applicare nella vita reale degli ospedali, e lo ha fatto. Ora servono studi più grandi, detti randomizzati: i pazienti vengono assegnati per sorteggio alla cura guidata dal test oppure alla cura tradizionale. È il modo più affidabile per capire se una nuova strategia è davvero migliore. Per i pazienti con ctDNA positivo che rimane tale anche dopo la cura, invece, servono farmaci nuovi, scelti in base alle caratteristiche biologiche del singolo tumore: è ciò che stiamo studiando con un nuovo studio, SAGITTARIUS.

C’è poi un aspetto molto concreto: il costo. Questi test sono ancora molto costosi, anche perché nel percorso di cura vanno ripetuti più volte. Ci auguriamo che, come è già successo con altre analisi genetiche, i costi si riducano grazie al progresso delle tecnologie e alla loro diffusione. Bisognerà anche fare bene i conti: un test che permette di evitare mesi di chemioterapia, con i relativi effetti collaterali, può far risparmiare risorse al sistema sanitario. Se gli studi confermeranno i benefici e i costi scenderanno, l’uso della biopsia liquida nel Servizio Sanitario Nazionale diventerà sostenibile e accessibile a tutti i pazienti, non solo a chi partecipa a uno studio clinico.»

Nadia Clementi – n.clementi@ladigetto.it

Dott.ssa Maria Giulia Zampino 
Divisione di Oncologia Medica
Gastrointestinale e Tumori Neuroendocrini
Istituto Europeo di Oncologia (IEO) IRCCS, Milano
E-mail: divisione.gastrointestinale@ieo.it
Studio PEGASUS – Nature Cancer

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